เมื่อวันที่ 25 มิถุนายน พ.ศ. 2459 พระบาทสมเด็จพระมงกุฎเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 6 เสด็จฯ ทรงเปิด “สถานีรถไฟกรุงเทพ” อย่างเป็นทางการ แต่ชาวบ้านเรียกติดปากว่า “หัวลำโพง” สันนิษฐานว่ามาจากชื่อคลอง “ทุ่งวัวลำพอง” ที่มีฝูงวัววิ่งกันคึกคะนอง หรือเพี้ยนมาจาก “ต้นลำโพง” ซึ่งเคยขึ้นหนาแน่นในย่านนี้

การก่อสร้างเริ่มต้นปี 2453 ปลายรัชกาลที่ 5 โดยสถาปนิกชาวอิตาลี มาริโอ ตามานโญ ใช้สไตล์โดมอิตาเลียนผสมศิลปะเรอเนซองซ์ ได้แรงบันดาลใจจากสถานีรถไฟแฟรงก์เฟิร์ต เยอรมนี ตัวอาคารครอบคลุมพื้นที่ราว 120 ไร่ ด้านหน้าเป็นสวนและน้ำพุอุทิศพระพุทธเจ้าหลวง ภายในประดับหินอ่อน เพดานสลักลายนูนและติดกระจกสีช่องระบายอากาศอย่างกลมกลืน พร้อมนาฬิกาโถงใหญ่เส้นผ่าศูนย์กลาง 160 เซนติเมตร

สถานีหัวลำโพงจึงกลายเป็นจุดศูนย์กลางการเดินทางทางรางแห่งแรกของประเทศ รองรับรถไฟราว 200 ขบวนต่อวัน ครอบคลุมเส้นทางสายเหนือ ตะวันออกเฉียงเหนือ และใต้ เชื่อมผู้โดยสารจากทุกภูมิภาคเข้าสู่กรุงเทพฯ มากว่าศตวรรษ

ปัจจุบันแม้มีการพัฒนาสถานีหลักแห่งใหม่ย่านบางซื่อ หัวลำโพงยังทำหน้าที่สำคัญ ทั้งให้บริการรถไฟระยะสั้น–ระยะไกล เป็นจุดเชื่อมต่อกับรถไฟฟ้ามหานคร (MRT สายสีน้ำเงิน) และยังคงคุณค่าทั้งด้านสถาปัตยกรรมและประวัติศาสตร์ในฐานะสถานีรถไฟที่เก่าแก่ที่สุดของไทย