19 มิถุนายน พ.ศ. 2446 พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว เสด็จฯ ทรงเปิดการเดินรถไฟ เส้นทางสายใต้ เป็นครั้งแรก
วันนี้ เมื่อ 120 ปีก่อน พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว รัชกาลที่ 5 เสด็จพระราชดำเนิน ไปทรงเปิดการเดินรถไฟ ในเส้นทางสายใต้ เป็นครั้งแรก ระหว่างสถานีบางกอกน้อย - เพชรบุรี ระยะทาง 150.49 กิโลเมตร
พระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้สร้าง และขยายกิจการรถไฟ เพิ่มเติม โดยทรงมีพระราชดำริ ให้กระทรวงโยธาธิการ และกรมรถไฟ วางแผนงาน เพื่อสร้างทางรถไฟจากกรุงเทพฯ ไปจังหวัดเพชรบุรี เมื่อปี พ.ศ.2441 ซึ่งต่อมาเมื่อวันที่ 8 กรกฎาคม พ.ศ. 2442 โปรดเกล้าฯ ให้สร้างทางรถไฟสายนี้ เริ่มตั้งแต่ ปากคลองบางกอกน้อย ถึงเพชรบุรี เป็นทางกว้าง 1 เมตร ระยะทาง 150.49 กิโลเมตร แล้วเสร็จเปิดเดินรถได้ เมื่อวันที่ 19 มิถุนายน พ.ศ. 2446
ดังปรากฏในหนังสือราชกิจจานุเบกษา เล่มที่ 20 ร.ศ. 122 “ด้วยการที่ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้กรมรถไฟจัดสร้างทางรถไฟหลวงตั้งแต่ปากคลองบางกอกน้อยไปเมืองเพชรบุรีนั้น บัดนี้การสร้างทางรถไฟสายนี้สำเร็จตลอดถึงเมืองเพชรบุรี จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯให้จัดการเปิดรถไฟสายนี้ เพื่อให้มหาชนโดยสารไปได้สะดวกต่อไป….”
ในขณะเดียวกัน โรงซ่อมรถจักรธนบุรี หรือ ที่เรียกกันในสมัยนั้นว่า 'โรงซ่อมรถไฟ สถานีรถไฟบางกอกน้อย' ก็ทำการสร้างเสร็จในปี พ.ศ.2466 เช่นกัน ต่อมาในช่วงปี พ.ศ.2485 ประเทศไทยเข้าร่วมสงครามโลกครั้งที่ 2 ด้วยความจำเป็น โดยเข้าร่วมกับฝ่ายอักษะคือเยอรมัน อิตาลี และญี่ปุ่น โดยญี่ปุ่นได้ใช้ประเทศไทยเป็นแหล่งบัญชาการในภูมิภาคนี้เพื่อโจมตีพม่า มาเลเซีย สิงคโปร์ โดยอาศัยรถไฟเป็นทางลำเลียงหลักของกองทัพ สถานีธนบุรี (บางกอกน้อย) จึงเป็นจุดยุทธศาสตร์ในการโจมตีของฝ่ายพันธมิตร และในวันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2485 ช่วงปลายสงครามมหาเอเชียบูรพา กองทัพญี่ปุ่นเริ่มอ่อนกำลังลง สถานีธนบุรี (บางกอกน้อย) ถูกทิ้งระเบิดอย่างต่อเนื่องจนเสียหายอย่างย่อยยับ ก่อนที่ญี่ปุ่นจะประกาศยอมแพ้สงครามเมื่อวันที่ 15 สิงหาคม พ.ศ. 2485 และเมื่อสงครามโลกยุติลง ตัวอาคารสถานีรถไฟธนบุรีได้รับการบูรณะใหม่จนแล้วเสร็จมีสภาพสมบูรณ์ดังเดิมในปี 2493