10 กันยายน พ.ศ. 2463 สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ อภิเษกสมรส กับ สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี
พันเอก (พิเศษ) จอมพลเรือ นายแพทย์ สมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก พระนามเดิม สมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้ามหิดลอดุลเดช (1 มกราคม พ.ศ. 2435 - 24 กันยายน พ.ศ. 2472) เป็นพระราชโอรสในพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว พระราชสมภพแต่สมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า เป็นสมเด็จพระบรมราชชนกในพระบาทสมเด็จพระปรเมนทรมหาอานันทมหิดล พระอัฐมรามาธิบดินทร และพระบาทสมเด็จพระมหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร เป็นพระบรมราชอัยกาในพระบาทสมเด็จพระวชิรเกล้าเจ้าอยู่หัว
ระหว่างที่พระองค์ทรงศึกษาอยู่ที่สหรัฐอเมริกาได้พระราชทานทุนให้แก่นักเรียนแพทย์ ไปศึกษาที่สหรัฐอเมริกาจำนวน 2 ทุน ซึ่งทางโรงเรียนแพทย์ได้คัดเลือกออกมา ปรากฏว่าได้นักเรียนพยาบาลมา 2 คน คือ สังวาลย์ ตะละภัฏ (ต่อมาคือ สมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี) และอุบล ปาลกะวงษ์ ณ อยุธยา (ต่อมาคือ อุบล ลิปิธรรมศรีพยัตต์) สมเด็จพระบรมราชชนก ทรงดูแลเอาใจใส่นักเรียนทั้ง 2 ของพระองค์อย่างดี ทั้งทรงแนะนำวิธีการดำเนินชีวิต ขนบธรรมเนียมประเพณีของต่างประเทศ
และในขณะที่กำลังทรงศึกษาวิชาแพทย์ปีที่ 1 นั้นเอง สมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์ ทรงพบและพอพระทัยกับสมเด็จพระศรีนครินทราบรมราชชนนี ด้วยมีพระศิริโฉมงดงาม พระอุปนิสัย และพระคุณสมบัติอื่นๆ ดังนั้นสมเด็จเจ้าฟ้าฯ กรมขุนสงขลานครินทร์จึงทรงมีลายพระหัตถ์กราบบังคมทูลสมเด็จพระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า พระราชมารดา ขอพระราชทานพระราชานุญาตหมั้นกับ นางสาวสังวาลย์
เมื่อวันที่ 10 กันยายน พ.ศ. 2463 ได้มีพิธีอภิเษกสมรสที่วังสระปทุม และหลังจากได้อภิเษกสมรสแล้ว ทั้ง 2 พระองค์ได้ตามเสด็จด้วยกันไปประพาสเมืองต่างๆ ในทวีปยุโรป และ สหรัฐอเมริกา เพื่อทรงไปศึกษาต่อที่มหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด และสถาบันเอ็มไอที เมืองบอสตัน ส่วนสมเด็จพระบรมราชชนนี ทรงเรียนหลักสูตรเตรียมพยาบาลที่วิทยาลัยซิมมอนส์ เมืองบอสตัน ก่อนจะประสูติพระโอรสและพระธิดารวม 3 พระองค์