เมื่อวันที่ 20 ธันวาคม 2510 พระบาทสมเด็จพระปรมินทรมหาภูมิพลอดุลยเดช รัชกาลที่ 9 เสด็จพระราชดำเนินประกอบพิธีเปิดมหาวิทยาลัยขอนแก่นอย่างเป็นทางการ และทรงปลูกต้นกาลพฤกษ์ ซึ่งเป็นต้นไม้ประจำมหาวิทยาลัย

ในโอกาสนี้ พระองค์ทรงมีพระบรมราโชวาทว่า "...การตั้งมหาวิทยาลัยขอนแก่นขึ้นอีกแห่งหนึ่งนั้น เป็นคุณอย่างยิ่ง เพราะทำให้การศึกษาชั้นสูงขยายออกไปถึงภูมิภาคที่สำคัญที่สุดส่วนหนึ่งของประเทศ ซึ่งจะเป็นผลดีต่อการพัฒนาและยกระดับความเป็นอยู่ของประชาชนในภูมิภาคนี้เป็นอย่างมาก ความสำเร็จในการตั้งมหาวิทยาลัยขอนแก่น จึงเป็นความสำเร็จที่ทุกคนควรยินดี..."

มหาวิทยาลัยขอนแก่น ถือเป็นสถาบันการศึกษาระดับอุดมศึกษาของภาคตะวันออกเฉียงเหนือแห่งแรก แม้แนวคิดในการก่อตั้งมหาวิทยาลัยจะเริ่มขึ้นก่อนสงครามโลกครั้งที่สอง แต่การเตรียมการจริงจังก็เกิดขึ้นในรัฐบาลพลเอกสฤษดิ์ ธนะรัชต์ เมื่อปี พ.ศ. 2505 และเริ่มก่อสร้างในปี พ.ศ. 2507 โดยมีการจัดตั้งสถาบันการศึกษาชั้นสูงในด้านวิศวกรรมศาสตร์และเกษตรศาสตร์ที่บ้านสีฐาน จังหวัดขอนแก่น ซึ่งต่อมาได้มีการเปลี่ยนชื่อเป็น 'มหาวิทยาลัยภาคตะวันออกเฉียงเหนือ' หรือ 'Khon Kaen Institute of Technology' (K.I.T.) ภายใต้การดูแลของสภาการศึกษาแห่งชาติ

ตราสัญลักษณ์ของมหาวิทยาลัยขอนแก่นคือรูปองค์พระธาตุเต็มองค์ประดิษฐานบนขอนไม้แก่น สลักชื่อมหาวิทยาลัย โดยมีเทวดาอัญเชิญมิ่งมงคลสองข้าง เพื่อเป็นสัญลักษณ์ของความเจริญรุ่งเรืองและความเป็นมงคล ส่วนพื้นหลังแบ่งเป็น 3 ช่อง เพื่อแสดงถึงคุณธรรม 3 ประการ ได้แก่ วิทยา (ความรู้ดี), จริยา (ความประพฤติดี), และปัญญา (ความฉลาดที่เกิดจากการเรียนรู้และคิด)

การเลือกพระธาตุพนมเป็นตราสัญลักษณ์ของมหาวิทยาลัยขอนแก่นนั้น เป็นการแสดงถึงการเคารพในพระธาตุพนม ซึ่งเป็นปูชนียสถานสำคัญของชาวไทยและลาว และมหาวิทยาลัยขอนแก่นก็เป็นสถาบันการศึกษาที่มุ่งมั่นที่จะเป็นศูนย์กลางทางความคิดและสติปัญญาของสังคม รวมทั้งเป็นศูนย์กลางทางการศึกษาของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ

ในปี พ.ศ. 2508 คณะรัฐมนตรีได้มีมติให้เปลี่ยนชื่อเป็น 'มหาวิทยาลัยขอนแก่น' และในวันที่ 25 มกราคม พ.ศ. 2509 พระราชบัญญัติการก่อตั้งมหาวิทยาลัยขอนแก่นได้รับการประกาศในราชกิจจานุเบกษา โดยมีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ต่อมา พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวและสมเด็จพระนางเจ้าฯ พระบรมราชินีนาถ เสด็จพระราชดำเนินประกอบพิธีเปิดมหาวิทยาลัยขอนแก่นในวันที่ 20 ธันวาคม พ.ศ. 2510

มหาวิทยาลัยขอนแก่นตั้งอยู่บนพื้นที่ประมาณ 5,500 ไร่ บริเวณมอดินแดง ซึ่งมีลักษณะเป็นเนินดินลูกคลื่นสีแดง โดยมีโรงพยาบาลศรีนครินทร์และหน่วยงานต่าง ๆ ที่ทำหน้าที่ให้บริการการศึกษาครบครันทุกสาขาวิชาและการดูแลทางการแพทย์ที่ทันสมัยในภาคอีสาน